Sosok kakek usia 90-an tahun yang ringkih namun tanpa disangka-sangka membawa muatan ilegal di bak truknya diperankan oleh Clint Eastwood.
Earl Stone, nama karakternya, adalah pria yang mencurahkan cinta dan waktu untuk pekerjaannya sebagai pebisnis bunga. Bertahun-tahun dia mengorbankan keluarga demi pekerjaan, sampai putrinya muak dan tidak mau bicara dengan ayahnya sendiri.
Roda terus berputar, kesuksesan bisnis Earl Stone memudar karena tidak bisa mengikuti perkembangan zaman. Kakek renta ini kalah dengan pebisnis lain yang memanfaatkan internet.
Tempat bisnisnya disita, para pekerja terpaksa diberhentikan. Yang bisa dia lakukan hanyalah kembali kepada keluarga.
Baca juga: Clint Eastwood ingin kembali berakting
Tapi kesalahan masa lalunya menelantarkan istri (Dianne Wiest), anak (diperankan putri kandungnya, Alison Eastwood) dan cucu (Taissa Farmiga) membuatnya nyaris tak punya tempat untuk kembali.
Sebuah kesempatan datang tak disangka-sangka untuk Earl yang gemar bepergian di balik kemudi truk tuanya menyusuri daratan Amerika Serikat.
Dia diminta mengantar barang, yang tidak boleh diintip isinya, dengan imbalan uang bernilai besar.
Sekali, dua kali, tiga kali... Earl yang akhirnya mengetahui bahaya dari pekerjaan itu malah ketagihan bolak-balik jadi kurir narkoba.
Kelihaian dan keberuntungan Earl membuatnya jadi kurir kesayangan yang jumlah muatannya selalu bertambah setiap waktu, tentu uang yang didapatnya pun semakin banyak.
Di balik adegan-adegan menegangkan dari perjalanan Earl di mana dia beberapa kali bertemu polisi, yang bisa sewaktu-waktu meringkusnya, ada sisipan komedi dari kebiasaannya bicara dan bertindak sesuka hati.
Tingkah lakunya yang impulsif membuat agen Colin Bates (Bradley Cooper) dan rekannya (Michael Pena) kesulitan mengungkap kasus peredaran narkoba yang diincar sejak lama.
Earl bukan cuma dikejar-kejar polisi, dia juga dikejar waktu yang tak banyak untuk berdamai dengan istri dan anak yang terlampau sering sakit hati akibat kegagalannya menentukan prioritas. Meski terlambat puluhan tahun, Earl menyadari pentingnya keluarga.
Pada akhirnya, "The Mule" bukan cuma perjalanan Earl sebagai kurir narkoba, tapi perjalanannya menebus dosa masa lalu terhadap keluarga tercinta.